阿尔茨海默病（AD）也称老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

    基于目前获得的临床结果，她认为Agenebio公司的AGB101能够恢复大脑正常功能，保存患者的记忆，并且可能推迟AD失智症的出现。她认为，通过积极主动地解决轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）来推迟失智症的发生可以对AD治疗产生重大影响。“如果你能够将失智症的诊断推迟3年，那么你能够将AD失智症患者人数减少三分之一，”她说：“这将是重大的成功。”

    Gallagher博士是约翰-霍普金斯大学（Johns Hopkins University）神经遗传学和行为中心负责人，和心理学/大脑科学教授。在认知神经科学领域她已经发表了超过250篇同行评议的论文，并且入选为美国科学促进会（AAAS）和美国心理协会（American Psychological Association）的会士。Gallagher博士介绍了如何使用AgeneBio针对早期MCI的研发策略带来治疗AD的新疗法。

    您对AD病因怎么理解？

    AD是一个复杂的疾病，通常在老年人中出现。生物学和生命中经历的很多环境因素会对患病风险产生影响。特定遗传因素会导致有些患者在年轻时就会患上AD，但是这些患者只占AD失智症患者总数的1-2%。衰老本身是AD发生的最大风险因子。AD是最常见的失智症，85岁以上人群中每三个人中就有一名患病。

    AD药物研发领域在过去5年中有哪些重大科学突破？

    过去几十年里，AD药物研发一直聚焦通过靶向淀粉样蛋白来治疗疾病，许多后期临床试验试图逆转失智症患者的症状或者防止疾病进展。这些临床试验都没有获得成功。近年来，研发重心开始向在疾病早期转移，力图通过早期干预来防止失智症的发生。这些临床试验招募处于前驱期（prodromal phase）的患者，这些患者记忆丧失的特征比根据患者年龄得出的预期更差。发现大脑淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的病理特征的成像技术，提高了我们在临床诊断失智症之前发现高危患者的能力。

    治疗AD的策略么？

    在过去10多年里，科学研究表明，在AD的最早期，一种称为神经过度活跃（neural overactivity）的症状会出现在大脑与生成记忆相关的特定回路（海马体）中。

    在前驱期AD患者中，我们的在研药物能够让大脑的神经活动恢复正常。过去几年里，与我们的临床研究同期进行的基础科学研究表明，升高的神经活动会驱动AD的特定病理生理学，包括淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的增加，和tau蛋白的扩散。而tau蛋白的扩散与AD症状的进展和大脑的神经退行性病变相关。

    我们的在研疗法是一个小分子药物，它可以让神经活动恢复正常，从而在AD的最早阶段延缓或者防止疾病的进展。目前检验这一疗法的3期临床试验已经开始了。据我们所知，我们是唯一在后期临床试验中使用这一创新策略的公司。其它公司大多聚焦于淀粉样蛋白和tau蛋白。

    治疗AD的难点在哪里？

    最终，我们希望能够在任何症状显露之前对高危患者进行治疗。然而，我们还不确定如何选择这些高危患者。目前这方面比较成熟的研究都是对携带家族性AD风险的患者的研究。这些研究的局限是患者样本数量较少，而且你不确定对于家族性AD患者有效的疗法是否会对没有家族性AD风险的患者同样有效。所有的临床试验耗时都非常长，因为AD疾病进展的速度相对来说比较慢。我们治疗前驱期AD的临床试验的流程长达18个月。

    在临床开发时监管方面的主要挑战是什么？

    临床试验耗时都非常长，因为目前检测疗法有效性的方法是对认知能力的临床检测，而不是预示病情向好的方向转变的生物标志物。我们需要找到能够作为替代终点的生物标志物，如同癌症疗法中的临床试验那样。

    在今后5-10年，AD药物研发将会发生哪些改变？不同治疗模式的组合？

    组合疗法很可能会出现，不过这基于目前正在被检验的不同类型疗法的试验结果。我觉得这一领域目前需要更多从不同角度的研发策略。现在投资进行新研究和新临床试验的公司并没有再开始针对淀粉样蛋白的新临床试验。它们更专注于不同的创新治疗策略。

    哪些科学进展才能找到治愈性疗法？

    我觉得预防和治愈之间还有很大的不同。基于我们的研究，我绝对认为我们可以在不久的将来，防止AD疾病的进展。我们需要持续的支持来维持研究的进度，使用不同策略防止失智症的发生。

    关于AgeneBio的AD疗法

    AgeneBio的主打AD疗法为AGB101，这是一种每日口服一次的左乙拉西坦（levetiracetam）缓释配方。左乙拉西坦是FDA批准的一种抗癫痫药物，已经有20年的使用历史。它能够与神经突触中的突触囊泡糖蛋白SV2A相结合，并且可以抑制突触前钙离子通道的活性，从而降低神经递质的释放。GB101的剂量为通常治疗癫痫的剂量的十二分之一。在已经完成的2期临床实验中，AGB101能够将具有MCI的AD患者过度活跃的大脑海马体的兴奋度降低到正常水平，同时显著提高患者的记忆表现。目前，检验这一疗法的3期临床试验已经启动，这一名为HOPE4MCI的临床试验日前注册了第一名患者，计划注册830名患者。

    AgeneBio的更一个研究方向是发现靶向GABAA α5受体的正向变构调节剂。在大脑海马体存在高密度的GABAA α5受体，因此，对GABAA α5受体活性的正向调控可以显著降低海马体的过度活跃。在衰老动物模型中，概念验证实验表明，不同类型的GABAA α5正向变构调节剂可以改善动物的记忆能力。（康德）

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